Główny bohater Daniel Garner był zwykłym człowiekiem, który żył na Ziemi, miał żonę Catherine, rodzinę, pracę. Wszystko się zmieniło w momencie gdy zginął razem z żoną w wypadku samochodowym. Podczas gdy żona Daniela dostaje się do niebios ten trafia w miejsce gdzieś pomiędzy Piekłem a Niebem. Daniel zostaje wybrany przez jednego z Aniołów, na wojownika mającego powstrzymać wojska władcy piekła - Lucyfera. Od tego momentu życie pośmiertne Garnera staje się długą i wyczerpującą brutalną walką o przetrwanie. Daniel musi zwyciężyć by móc dostać się do raju, do swej ukochanej. Na jego drodze staną tysiące piekielnych demonów, generałowie Szatana oraz sam władca Piekła, spotka również sprzymierzeńców, nie wszyscy się okażą przyjaciółmi.

Daniel Garner zlikwidował Lucyfera myśląc że zakończy to odwieczną wojnę między niebem a piekłem. Niestety mylił się i bardzo szybko przekonuje się że na tronie piekieł zasiada Alastor, prawa ręka i naczelny generał Lucyfera, który zbuntował się przeciwko swemu panu. Nasz bohater przekonuje się iż tylko wyprzedził zdrajcę w zabiciu Lucyfera. Dzięki pomocy Ewy udaje mu się jako pierwszemu zbiec z piekła i wraz z nią przygotowuje plan pozbycia się kolejnego władcy piekieł raz na zawsze. Lecz Ewa ma inne plany...

Tym razem wcielamy się w postać pół anioła, pół demona o imieniu Belial, znanego także jako władcę portali. Z powodu swojego pochodzenia, nasz bohater jest prześladowany. Sammael, który w poprzedniej odsłonie gry zlecił Danielowi Garnerowi zniszczenie czterech generałów Lucyfera, nasyła na Beliala potworną istotę zwaną Cerberus, która rozpruwa skrzydła głównego bohatera. Belial zostaje złapany przez Lucyfera i zamknięty w klatce, której zamki były podtrzymywane za pomocą siły życiowej samego pana piekieł, potrzebującego władcy portali by przemieścić swoje armie na tereny czyśćca. Lecz tysiące lat później, gdy Daniel Garner zabija władcę piekielnych otchłani, zamki puszczają a nasz nowy bohater, pragnie dokonać zemsty na swoich prześladowcach. Kieruje swoją złość w stronę Cerberusa oraz na zleceniodawcę pierwszego mordercy bólu czyli Sammaela. Zdobywając po drodze całkiem nowy arsenał, różniący się od inwentarza Daniela, kroczy do przodu poprzez hordy demonów i upadłych aniołów oraz zastępy dusz umarłych tylko po to by wydostać się ze swojego więzienia i odpłacić się Sammaelowi za okaleczenie jego skrzydeł.

Kolejny zabójca bólu tym razem jest prawdziwym zabójcą. Fabuła Resurrection jest o wiele prostsza niż w poprzednich odsłonach tej serii. Bill Herman ksywa Dziki z zawodu zabójca, ale tych złych gości. Jego robota polegała na eliminowaniu, dilerów narkotyków, mafiosów i wszelkiej maści bandziorów. Robota brudna, ale Dzikiemu Billowi sprawiała przyjemność, do czasu tego nieuniknionego wypadku. Podczas jednej z akcji, podczas której wykorzystywał samochód pułapkę by zlikwidować kilku członków mafii, w teren wybuchu wjechał autobus z cywilami. W ostatnich sekundach przed eksplozjš Bill próbuje zatrzymać autokar, lecz niestety mu się nie udaje, i ginie w wybuchu tak jak cywile i cele jego misji. Jako pierwszy bohater serii wie, za co trafia do świata gdzie ból i cierpienie jest na porządku dziennym. By naprawić to, co uczynił za życia, Bill musi wywalczyć sobie drogę przez zastępy potępionych w zaświatach majšc do dyspozycji identyczny arsenał, co pierwszy zabójca bólu wraz z kilkoma nowymi pukawkami.

Belial i Daniel Garner powracają. Po wygranej walce z Sammaelem, Belial rusza w poszukiwanie jego wyzwoliciela czyli Daniela, który został w piekle gdzie zdradziecka Ewa przejęła moce dwóch poprzednich czarcich władców. Jako władca portali, Belial jest w stanie tworzyć przejścia między wymiarem piekła i czyśćca, co daje mu sposobność w ostatniej chwili uratować swojego wybawce ze szponów Ewy, która stała się jeszcze potężniejsza niż poprzednicy. Bohaterowie zaczynają obmyślać plan jak pokonać po raz kolejny władcę piekła. Tym razem zwykła broń nie zabije tak potężnej istoty. Belial zdołał się o tym przekonać gdy nie mógł dobić Sammaela a jedynie okaleczyć. Posiadany przez bohatera demoniczny miecz był złamany, przez co nie miał wystarczajšcej mocy by zabić tak potężnego przeciwnika Bohaterowie wiedzą że muszą odszukać drugi taki miecz lub jego anielski odpowiednik by pokonać nowego władce piekła. W tym samym czasie, ginie potężny archanioł. Belial jako hybryda wyczuwa roznoszącą się falę energii z umierajšcej istoty i wie że ktoś właśnie użył szukanej przez nich broni. Dwójka herosów rusza ze swoim wiernym uzbrojeniem w kierunku tejże energii, odsyłajšc po drodze tysišce zbłąkanych dusz z powrotem do piekła. Pytanie brzmi, kogo spotkają jako właœciciela miecza i czy tym razem, to będzie ostateczny bój z przywódcą piekielnych hord?

Historia tego rozdziału rozpoczyna się tuż po zakończeniu wydarzeń w Resurrection, gdzie Bill zabija Ramiela Mieczem Serafinów otrzymanym od Elyahim wraz z tytułem władcy czyśćca. Niedługo po tym spotyka się on z Belialem i Danielem Garnerem, którym ofiarowuje część mocy miecza w celu pokonania Ewy. Niedużo czasu minęło po tym spotkaniu, by doszło do kolejnego z także znanym ze wcześniejszych odsłon gry jegomościem, Sammaelem. Przybywa on do Billa po Miecz Serafinów, który rzekomo od zarania dziejów należał do Sammaela. Odbiera go siłš i tłumaczy on bohaterowi jego rolę w ostatnich wydarzeniach. Sammael niczym władca marionetek, kierował bohaterem tak samo jak Danielem i Belialem byle zdobyć władzę w piekle. Niestety nieobliczalność bohaterów sprawiła iż plan się skomplikował a Bill był jedynym wyjściem by Sammael po przegranej walce z Belialem mógł odzyskać siły. Przekazał miecz poprzez swoje służki bohaterowi, który zabijając Ramiela za pomocą tego oręża, przekazał jego energię życiową prawdziwemu właścicielowi zaklętego ostrza. Bill również był kierowany przez Sammaela gdy spotkał się z pozostałą dwójką zabójców bólu. Nasz bohater nigdy nie miał władzy nad tym mieczem. Sammael postanawia odesłać wściekłego Billa w jedyne miejsce w czyśćcu gdzie żadna ludzka dusza nie dała rady zbiec. Bill jako że nieświadomie pomógł Sammaelowi pozbierać się do kupy, nie został przez niego zabity, lecz skazany na powolną agonię w miejscu gdzie Blelial przez tysišclecia był więziony w najciemniejszych odmętach wielkiego więzienia dusz. Sammael natomiast rusza za pozostałymi bohaterami, liczšc na powodzenie ich misji i w odpowiednim momencie sięgnąć po jeszcze większa moc władcy piekieł, niż poprzednio planował. Nieograniczona władza jest już w zasięgu ręki. Bill stara się wydostać z najgorszych czeluœci czyśćca by ostrzec pozostałych bohaterów, jednoczeœnie przechodzšc przez pięć najeżonych pułapkami poziomów, dosłownie będzie musiał walczyć o przeżycie.

Historia Daniela Garnera w tym przypadku jest opowiedziana nieco inaczej niż pierwotnie. Bohater trafia do czyśćca gdy ginie w wypadku wraz z żoną. By do niej dołączyć w niebie, musi wykonać powierzone przez Ponurego Żniwiarza zadanie mające na celu zebranie 7000 dusz, by odkupić swoje winy. Bohater nie ma wyboru i podejmuje się zadania. Przemierza on te same lokacje co w pierwowzorze, tylko w innej kolejności i jest ich mniej. Napotyka także także kilku znajomych wszystkim bossów, wśród których jest Alastor. Trafia też na Ewę, która także jak w pierwotnie opowiedzianej historii, staje się naszym sprzymierzeńcem, tyle że tym razem bierze czynny udział w walce z zastępami nieumarłych i demonów. Inna historia osadzona w realiach opowiadanej wcześniej wędrówki bohatera w Painkiller oraz Battle Out of Hell, sugeruje iż twórcy postanowili zrestartować serię i opowiedzieć historię Daniela Garnera w całkiem inny sposób. Mimo to w grze znajdą się takie fabularne smaczki jak rozmowy pomiędzy Danielem a Ewą dotyczące wydarzeń, które miały miejsce w podstawce i Battle Out of Hell, co może sugerować iż historia opowiedziana w Hell & Damnation jest kontynuacją serii od momentu zdrady Ewy przejmującej władze w piekle. Wydarzenia te jednak mogły wyglądać nieco inaczej niż przedstawiono je w pierwowzorze. Ten nurt fabularny wyklucza z obiegu wszystkie pozostałe historie opowiedziane i kontynuowane od Overdose po Recurring Evil, pozostawiając tylko nieco zmieniony dorobek z People Can Fly.